金蓉顆粒

                            玫瑰茄飲料

                            【功能主治】

                            補腎活血,化痰散結,調攝沖任。用于乳腺增生癥痰瘀互結、沖任失調證,癥見乳房疼痛 、觸痛,胸悶脅脹,善郁易怒,失眠多夢,神疲乏力,腰膝痠軟,舌淡紅或青紫或舌邊尖有瘀斑,苔白,脈弦細或滑。

                            金蓉顆粒創新性
                            相關研究
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                            乳腺癌中醫藥治療
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                            歷史沿革

                            國家一類創新中藥

                            一、創新性-臨床價值優勢

                            ——起效快,單獨使用就能達到治療效果

                            阻斷或逆轉乳腺癌前病變,填補了乳腺癌前病變治療領域的空白。

                            預防、降低乳腺癌的復發和轉移。

                            1、腫塊:軟化、縮小,3個月經周期(一療程)平均縮小58%;

                            2、疼痛和觸痛消失率:60.78%-66.48%;

                            3、伴隨癥狀消失率:73%-92%:胸悶脅脹、善郁易怒、失眠多夢、神疲乏力和腰膝痠軟等
                            痊愈率:約12%,隨著治療周期延長而提高;

                            二、創新性-物質基礎優勢

                            1、每袋8.5g(相當于飲片42.5g),成品中干膏占比高達約90%,這種比例目前在國內中藥復方顆粒劑型中有效成份含量最高。

                            2、一袋金蓉顆粒相當于中成藥普藥顆粒劑18-31袋。

                            三、理、法、方、藥 全方位創新

                            四、開創性的探索(六個第一個)

                            1、實行MAH以來,第一個成為持有人的中藥創新藥研發機構。

                            2、按照新藥證書、藥品注冊批件、上市許可持有人三證合一實行聯合審評的中藥創新藥。

                            3、參照美國FDA標準,嚴格按照中醫學、現代醫學新標準要求通過審評的中藥創新藥。

                            4、每袋有效成份約90%,在國內中藥復方顆粒劑中有效成份含量最高,1袋相當于其它中成藥普藥大約18-31袋。

                            5、采用區間范圍的制訂方法來制訂成品質量標準:每袋含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)計,應為25.5±7.5mg。

                            6、有效性評價、安全性評價、說明書格式的制定都廣泛參考采用了現代醫學的標準和方法。

                            五、國家藥品審評中心的評價:

                            “為患者提供了一種新的中醫證型的安全有效治療手段,對于滿足患者需求和解決臨床可及性具有積極意義”。

                            ——數據來源:2018年國家藥品監督管理局藥品審評中心.《2018年度藥品審評報告》

                            2018年12月28日國家藥品監督管理局官網評價“金蓉顆?!保骸霸谌橄偻饪祁I域,…對這樣一個易診、難治、易復發的疾病,有較為獨特的治療優勢,可以更好地滿足臨床治療需求?!?/p>

                            ——數據來源:https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20181228170001791.html



                            一、預防乳腺癌發生發展、抑制乳腺癌轉移、協同乳腺癌化療增敏的系列基礎研究

                            通過本項目的研究, 發現金蓉顆粒主要作用機制為影響腫瘤微環境, 結合細胞因子芯片和生物學功能實驗發現TAMs/CXCLl通路在介導金蓉顆粒抑制乳腺癌發生、 發展過程中發揮主要作用, 金蓉顆??赏ㄟ^TAMs/CXCL1通路增強乳腺癌化療敏感性, 抑制乳腺癌干細胞干性, 同時阻斷轉移微環境形成。

                            1、 調控(劑量依賴性降低)TAMs/CXCL1/β-catenin(控制乳腺癌干細胞自我更新的關鍵基因)/0Ct4和Nanog的mRNA通路,金蓉顆粒抑制乳腺癌干細胞活性,抑制乳腺癌干細胞自我更新的能力,降低乳腺癌干細胞數量, 從而實現乳腺癌的預防作用。

                            (1)阻斷乳腺癌前病變作用研究

                            結果顯示:

                            A:消癖顆粒組能明顯抑制乳腺腫瘤的數目和體積;

                            B:消癖顆粒組腫瘤發生時間顯著延遲一周齡;

                            C&D:消癖顆粒組腫瘤數目和大小均少于對照組;

                            E:消癖顆粒對小鼠體重僅有輕微的影響作用;

                            F:乳腺組織胭脂紅染色提示消癖顆??娠@著延遲乳腺癌發生時間及病灶數目。

                            2、 金蓉顆粒在體內可調控(顯著抑制)TAMs/CXCLl/NF-K B介導/SOX4基因轉錄/誘導乳腺癌細胞EMT的發生通路,顯著降低TAMs和MDSCs在腫瘤實質中的群落數量,顯著抑制小鼠乳腺癌原位生長體積及后期的肺轉移的發生。

                            (2)預防乳腺癌轉移復發作用研究

                            結果顯示:

                            A:與對照組轉移灶數目和大小相比,消癖顆粒組未出現明顯轉移灶;

                            B:生存期顯著優于對照組,后者于12周后出現嚴重的死亡事件;

                            C:消癖顆粒組乳腺癌干細胞含量顯著低于對照組;

                            D:免疫熒光及組化實驗結果表明:消癖顆粒組腫瘤組織中干細胞含量和β-catenin 表達水平顯著低于對照組。

                            3、 顯著降低腫瘤組織內CXCL1、 LC3、 HMGB1及ABCG2等自噬相關蛋自表達水平, 顯著抑制化療藥物介導的乳腺癌細胞自噬活性增強, 抑制化療藥物外排;同時進一步增強紫杉醇對細胞增殖抗原Ki67的抑制作用,達到化療增敏增效的作用效果。

                            (3)乳腺癌術前增效增敏的研究

                            金蓉顆粒通過抑制CXCL1/HMGB1介導的自噬促進乳腺癌的化學敏感性的研究。

                            結果表明:單獨使用紫杉醇或消癖顆粒均可減少腫瘤體積并抑制腫瘤生長,而聯合用藥組的抑制作用最強。此外,與紫杉醇治療的腫瘤相比,聯合治療組的乳腺腫瘤壞死和出血的現象更少。

                            二、藥理學研究

                            金蓉顆粒有效成份相關的藥理作用顯示:金蓉顆粒具有抗腫瘤細胞,調節免疫和性激素,改善血液流變性、消炎鎮痛等作用,摘要如下:

                            1、抗腫瘤細胞

                            (1)淫羊藿苷具有與雌二醇(E2)相似的結構,可與E2競爭雌激素受體,減少雌激素對乳腺組織進行不良刺激所導致的乳腺組織增生性變化,抑制乳腺癌細胞的增殖;

                            (2)姜黃素能促進生長抑素(SS)的分泌,誘導乳腺癌細胞凋亡;

                            (3)莪術揮發油能抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成,誘導腫瘤細胞凋亡或分化;

                            (4)丹參酮IIa可抑制乳腺癌癌細胞的增殖和DNA合成,并誘導其凋亡;

                            (5)齊墩果酸能通過誘導腫瘤細胞凋亡、誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞增殖周期、抑制腫瘤血管新生等,抑制乳腺癌MCF-7細胞株等多種實體腫瘤細胞生長;

                            (6)二苯乙烯苷抑制腫瘤細胞DNA的合成、抑制腫瘤新生毛細血管網的生產而抑制腫瘤生長;

                            (7)益母草醇浸膏可抑制由增生性泡狀瘤(HAN)引起的乳腺癌,使HAN數目減少,體積縮??;

                            (8)鱉甲多糖能明顯抑制S180荷瘤小鼠腫瘤的生長,其機理可能是通過增強荷瘤小鼠的特異性免疫功能和非特異性免疫功能從而抑制腫瘤的生長;

                            (9)牡蠣有抗腫瘤、增強免疫力作用。

                            2、調節免疫

                            (1)淫羊藿苷能夠激活巨噬細胞,增強巨噬細胞的吞噬功能;

                            (2)肉蓯蓉能興奮垂體,有類似腎上腺皮質激素樣的作用,調節機體免疫功能;

                            (3)郁金揮發油具有調節免疫功能作用,其主要有效成份之一郁金二酮,還具有明顯的中樞神經抑制作用;

                            (4)莪術揮發油可通過多種途徑改善和提高免疫功能,對免疫系統具有保護和促進作用。

                            (5)女貞子能增單核細胞的吞噬功能,提高淋巴細胞轉化率,升高血清IgG含量。其醇提液對Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型變態反應具有明顯抑制作用;女貞子多糖具有顯著的免疫增強作用,能升高外周白細胞數,抑制網狀內皮系統的吞噬功能,增強細胞及體液免疫功能;

                            (6)何首烏浸膏能顯著增強T細胞功能,進而間接增強B細胞對T依賴抗原的抗體應答,從而提高免疫水平;延緩胸腺退化和萎縮或增加其重量;

                            (7)益母草具有活躍淋巴系統的功能,從而提高免疫力。

                            3、調節性激素

                            (1)淫羊藿苷能促進性激素分泌,調節內分泌;

                            (2)毛蕊花糖苷通過增強下丘腦一垂體一腎上腺功能,促進體內相關遞質和激素的釋放;還能夠抗疲勞、提高身體機能作用,可顯著改善性器官臟器系數;

                            (3)女貞子有機提取物中含睪丸酮及雌二醇激素物質,能調節內分泌。

                            4、改善血液流變性

                            (1)淫羊藿苷可降低紅細胞聚集性及降低全血粘度抑制血栓形成,具有直接擴張腦血管,增加腦血流量,降低腦血管阻力的功能;

                            (2)郁金揮發油具有改善血液流變性作用;

                            (3)莪術揮發油能改善血液流變性,促進自體血塊的吸收;

                            (4)丹參酮IIA具有抗凝、抗血栓、改善血流動力學、抗動脈粥樣硬化、降低心肌耗氧量、擴張腦血管、增加腦血流量等作用治療心腦血管疾??;

                            (5)益母草對血液流變性學有顯著的改善,可預防和抑制微小血管血栓形成,具有促進纖溶作用。其中益母草堿具有顯著的直接擴張外周血管、增加血流量、抗血小板聚集活性和降低血液黏稠度等作用;

                            5、消炎

                            (1)毛蕊花糖苷具有抗炎、清除自由基的作用;

                            (2)松果菊苷不僅有抗氧化和清除自由基作用,而且具有一定的抗凋亡的作用;

                            (3)郁金揮發油具有抗自由基損傷、保肝作用。

                            (4)莪術揮發油能抗炎、抗潰瘍,且有芳香健胃興奮胃腸道;能抑菌;

                            (5)丹酚酸B具有抗炎、保護心臟、抗纖維化、抗腫瘤等多種藥理活性;

                            (6)水蘇堿在一定劑量內具有較強抗炎作用;

                            (7)蒽醌類大黃素具有抗炎、抗微生物及對肝、腎、胃腸道等有明顯作用。

                            (8)女貞子水煎劑抑制炎癥所引起的毛細血管通透性增高、炎癥滲出增加和組織水腫以及慢性炎癥損傷等,亦明顯抑制炎癥后期肉芽組織的增生;女貞子能激活垂體-腎上腺皮質系統,促進皮質激素的釋放和抑制PGE的合成和釋放,具有抗炎作用;

                            6、鎮痛

                            (1)郁金醇提物、水提物均具有抗炎鎮痛的作用;

                            (2)益母草總生物堿具有明顯的抗炎鎮痛作用;與抑制末梢神經對疼痛刺激的敏感性及抗炎作用有關;

                            7、其他作用

                            (1)女貞子有明顯的降血糖作用,具有保肝功能;

                            (2)甜菜堿能促進平滑肌的收縮,達到潤腸作用,對促進脂肪代謝、抗脂肪肝、保護腎臟、降壓、緩和應激、增進食欲、穩定維生素等有多種藥理作用;

                            (3)鱉甲具有抗腫瘤、抗突變、免疫調節、預防輻射損傷、抗疲勞作用,抑制結締組織增生、抗肝纖維化,起到軟化肝脾的作用,并能提升血漿蛋白、補血、增加骨密度等作用;

                            (4)牡蠣有保肝、延緩衰老、降血糖等作用,此外在中藥藥理上經常用于寧神安眠;

                            (5)丹參能擴張冠狀動脈和周圍血管,改善心肌收縮力、血液流變學和微循環,降低血壓,能作用于多種血液凝固因子,提高細胞中CAMP,促進纖維蛋白原溶解且有抗凝作用,并能抑菌、抗感染、抗炎、解熱、鎮靜、降血糖、降膽固醇、護肝、調整體液免疫和細胞免疫;影響過敏介質的釋放,促進組織修復及再生。

                            三、藥效學研究

                            1、藥效學研究結果顯示,金蓉顆粒(原名消癖顆粒)對乳腺增生病動物模型具有調節血液雌孕激素平衡、改善血液流變性和改善乳腺增生的病理結構、鎮痛、抗炎的綜合作用,如下表1、2、3所示:

                            表1 消癖顆粒對乳腺增生大鼠的的影響
                            試驗目的 檢測指標 檢測方法 主要試驗結果
                            對體重的影響 體重 電子天平稱重 各劑量組體重有不同程度的增加,中、高劑組與模型組比較,差異有統計學意義。
                            對性激素水平的影響 E2、P、FSH、LH 放射免疫分析法 各劑量組的E2和LH含量降低,高劑量組較模型組的P含量明顯升高。
                            對血液流變性的影響 全血比粘度、血漿比粘度、紅細胞壓積 粘度計法、紅細胞壓積管法 各項指標有不同程度的降低。
                            對乳腺組織病理組織學的影響 乳腺小葉數、腺泡數;乳腺胞漿面積、腺泡腔平均直徑 光鏡下觀察乳腺組織病理形態學變化、第三代彩色圖像分析測定儀測量 小葉數、腺泡數減少,腺泡腔直徑降低,對胞漿面積無明顯影響。
                            對乳腺組織電鏡結果的影響 乳腺組織結構 電鏡觀察 隨劑量的增加,顯示腺腔、內分泌顆粒和細胞之間增生的膠原纖維減少

                            注:以上模型方法均為SD雌性大鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇和黃體酮,造模完成后灌胃給藥。

                            消癖顆粒組分為低、中、高三個劑量組,劑量分別為5.76、11.52、23.04g/kg,每天1次,連續30天灌胃相應濃度藥液,10ml/kg。

                            表2 消癖顆粒對乳腺增生家兔的的影響
                            試驗目的 檢測指標 檢測方法 主要試驗結果
                            對乳頭高度的影響 乳頭高度 精密游標卡尺深度尺測量 各劑量組乳頭高度減小
                            對性激素水平的影響 E2、P、FSH、LH 放射免疫分析法 各劑量組E2含量降低,FSH含量升高
                            對乳腺組織病理組織學的影響 乳腺小葉數、腺泡數;腺泡腔平均直徑 光鏡下觀察乳腺組織病理形態學變化、第三代彩色圖像分析測定儀測量 乳腺小葉數減少,腺泡腔直徑降低,對胞漿面積無明顯影響。
                            對乳腺組織電鏡結果的影響 乳腺組織結構 電鏡觀察 隨劑量增加,顯示腺細胞、腺導管增生程度逐漸減輕,甚至恢復正常,腺腔擴大均不明顯,成纖維細胞逐漸明顯減少。

                            注:以上模型方法均為白色雌性家兔肌肉注射苯甲酸雌二醇,造模完成后灌胃給藥。

                            金蓉顆粒組分為低、中、高三個劑量組,劑量分別為2.99、5.97、11.94g/kg,每天1次,連續30天灌胃相應濃度藥液,5ml/kg。

                            表3 消癖顆粒對小鼠痛閾、致炎的的影響
                            試驗項目 檢測方法 檢測指標 主要試驗結果
                            鎮痛作用觀察 熱板法 舔后足所需時間 痛閾值增加
                            抗炎作用觀察 二甲苯致炎法 左右二耳片重量差值 腫脹度明顯小于空白對照組

                            注:以上動物均為昆明種清潔級小鼠,灌胃給藥。鎮痛作用觀察雌性,不造模型;抗炎作用觀察雌雄各半,右耳涂以二甲苯。

                            消癖顆粒組分為低、中、高三個劑量組,劑量分別為8.32、16.64、33.28g/kg,每天1次,連續7天灌胃相應濃度藥液。

                            實驗證明,消癖顆粒能使乳腺增生病的SD大鼠、家兔血清雌二醇(E2)含量均明顯降低,SD大鼠黃體生成素(LH)含量降低,家兔促卵泡激素(FSH)含量升高;能使病理性SD大鼠各項血液流變學指標有不同程度的降低;病理組織觀察,能使SD大鼠因病理性增多的乳腺小葉數、腺泡數減少,減低泡腔的直徑。

                            昆明種小鼠的實驗結果顯示:消癖顆粒能升高小鼠痛閾值,具有鎮痛作用;能抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹,具有抗炎作用。

                            四、安全性研究

                            1、處方設計:在處方配伍上,金蓉顆粒由淫羊藿、肉蓯蓉、郁金、丹參、莪術、益母草、女貞子、制何首烏、鱉甲和牡蠣共10味常用中藥材組成,不含有毒性藥材,其中牡蠣屬于衛生部門規定的既是食品又是藥品的物品,女貞子、丹參、制何首烏、益母草、淫羊藿、鱉甲屬于衛生部門規定的可用于保健食品的物品(《衛生部關于進一步規范保健食品原料管理的通知》衛法監發)【2002】第51號)。處方組成安全系數高。

                            2、急性毒性試驗:以最大濃度、最大體積的金蓉顆粒給小鼠灌胃,未能求出LD50,其最大耐受量可達233.6g/kg(指生藥量,下同),按公斤體重折算相當于70kg成人臨床用量的128倍,表明金蓉顆粒在推薦人用劑量范圍內用藥是安全的。

                            3、長期毒性試驗:金蓉顆粒按低、中、高劑量12.5、33.1、87.6g/kg給大鼠連續灌胃給藥26周,并停藥觀察4周,與對照組比較,對大鼠的一般狀況、行為活動、進食量、體重増長、外周血象、性激素、臟器系數以及病理組織學等均無明顯影響,金蓉顆粒低劑量12.5g/kg對大鼠血液生化指標均無明顯影響。金蓉顆粒推薦成人每日用量為128g,按體重折算,金蓉顆粒低、中、高劑量組大鼠的用藥量分別相當70 kg成人用量的6.8、18.1、47.9倍,在大鼠長期給藥中未出現明顯的毒副反應,表明金蓉顆粒的成人推薦臨床用藥劑量在臨床應用是比較安全的。

                            4、III期臨床試驗期間僅有個別受試者用藥后出現一過性肝功能、尿紅細胞輕度異常,停藥后恢復正常。

                            5、在生產工藝上,本品建立了覆蓋原藥材篩選控制、中間體控制,生產工藝關鍵參數控制、成品質量控制、內包材質量控制等全方位的質量控制體系,能夠有效防止引入新的有害物質,保證成品的質量安全,確保藥物在臨床上的有效性。

                            6、在處方來源及人體應用歷史方面,本品前身是國家級名老中醫林毅教授發明的消癖口服液,該藥作為院內制劑已在廣州中醫藥大學第二附屬醫院等醫院應用三十余年,治療效果確切穩定,未發現有不良反應,得到良好的社會效益。本品除保持原口服液的優點外,在處方上或制劑工藝上與原消癖口服液基本相當,并未增加任何對人體有害或存在爭議性的輔料,在安全性上沿襲了原劑型的優點。

                            處方設計、毒理學研究、臨床研究、生產工藝、全流程質量控制體系和人體應用史上都保證了本品具有良好的安全性和療效性,適合乳腺增生病痰瘀互結、沖任失調癥病人需要長期服藥治療的特點。

                            五、 相關課題

                            1、消癖口服液1~6號阻斷與逆轉乳腺癌癌前病變的臨床研究.國家中醫藥管理局科研基金課題,1997~1999年 課題負責人:司徒紅林 獲1999年廣州中醫藥大學科技進步三等獎

                            2、消癖顆粒治療乳腺增生病的臨床前開發研究,國家中醫藥管理局新藥開發專項課題.2003~2004年 課題負責人:司徒紅林

                            3、消癖顆粒治療乳腺增生病的新藥開發研究,廣東省科技廳.2005~2008年 課題負責人:司徒紅林

                            4、消癖顆粒調控乳腺癌癌前病變細胞增殖/凋亡平衡的實驗研究.廣州中醫藥大學中醫藥科研創新基金項目,2004~2006年 課題負責人:陳前軍

                            5、消癖顆粒阻斷Wistar大鼠乳腺癌癌變及其對EGF、TGF-α表達影響的實驗研究.廣東省自然基金課題,2006年~2009年 課題負責人:陳前軍

                            6、消癖顆粒靶向腫瘤干細胞TAM/CXCL-1/β-catenin通路預防乳腺癌的分子機制及物質基礎研究.廣東省科技廳,2015.09.01-2018.08.31 課題負責人:王志宇

                            7、基于腫瘤干細胞免疫微環境TAMs/CXCL-1通路探討消癖顆粒預防乳腺癌的分子機制和物質基礎.國家自然科學基金委員會,2016.01.01-2019.12.31 課題負責人:王志宇

                            金蓉顆粒嚴格質量控制管理體系

                            1、采用宗古依法嚴格藥材炮制工藝,為了保證金蓉顆粒的高質量,所有原藥材都是嚴格按照國家藥品監督管理局核定的內控標準,采購高品質的道地藥材,嚴格控制各個藥材的道地原產地、采收季節、藥用部位等,從藥材的源頭上控制好質量。

                            2、生產工藝的繼承與創新:為了避免有效成分的損失,充分根據處方中各原藥材和主要有效成分的理化性質,對各種藥材分別采用不同的提取方法,以最大程度地提取其中有效成分。

                            如有效成分為揮發油的采用共水蒸餾法提取,這種提取方法迄今為止尚沒有高效、簡單的操作方法,在之前中藥行業里是很大的難題,我們的科研團隊歷經10多年終于研制出具有自主知識產權的的專用提取和收集分離設備,有效地解決了這個難題。

                            有效成分為脂溶性的采用高濃度乙醇提取后再水提,有效成分為水溶性的采用水煎煮提??;藥材之間可能影響有效成分溶出的則分開單獨提取。因此生產工藝中既有水提又有醇提,既有混合提取又有單獨提取,確保有效成分能充分提取出來,保證了本品具有充足的物質基礎,保障臨床療效的正常發揮。

                            3、嚴格控制各工序的關鍵參數,避免有效成分的降解和破壞,比如濃縮和干燥工序,嚴格控制溫度和真空度,控制最長受熱時間,保護熱敏成分不受破壞等,從而保證了本品最終的質量和治療效果。

                            4、本品采用的是無蔗糖顆粒劑型,每袋8.5g相當于飲片42.5g,成品中干膏占比高達約90%,一袋金蓉顆粒相當于中成藥普藥顆粒劑18-31袋,這種比例目前在國內中藥復方顆粒劑型中有效成份含量最高,有效保證療效。

                            5、已經建立了從藥材前處理、中間體到成品的覆蓋整個生產過程的質量控制體系,從藥材-中間體-成品,共有百來項質量檢測項目控制有效成分的指標,嚴格控制各個生產工序的質量情況,保證本品的高質量。

                            【藥品名稱】

                            通用名稱:金蓉顆粒

                            漢語拼音:JinrongKeli

                            【成 份】淫羊藿、肉蓯蓉、郁金、丹參、莪術、益母草、女貞子、制何首烏、鱉甲、牡蠣。

                            【性 狀】本品為棕黑色的顆粒;有特異的清香氣,味微苦。

                            【功能主治】補腎活血,化痰散結,調攝沖任。用于乳腺增生癥痰瘀互結、沖任失調證,癥見乳房
                                      疼痛、觸痛,胸悶脅脹,善郁易怒,失眠多夢,神疲乏力,腰膝痠軟,舌淡紅或青紫
                                      或舌邊尖有瘀斑,苔白,脈弦細或滑。

                            【規 格】每袋裝8.5g(相當于飲片42.5g),6袋/盒。

                            【用法用量】飯后開水沖溫服。一次1袋,一日3次,經期停用,連續用藥3個月經周期。

                            【不良反應】臨床試驗期間個別患者用藥后出現肝功能輕度異常、尿紅細胞輕度異常。

                            【禁 忌】

                            1.肝功能不全者禁用。

                            2.既往有何首烏或含何首烏制劑引起肝損傷病史者禁用。

                            3.孕婦和哺乳期婦女禁用。

                            【注意事項】

                            1.忌食生冷辛辣。

                            2.本品臨床試驗期間個別患者出現肝功能輕度異常,建議服藥期間加強肝生化指標監測。

                            3.肝生化指標異?;蛴懈尾∈氛呱饔?。

                            4.應避免與有肝毒性的藥物聯合使用。

                            5.既往有何首烏或含何首烏制劑引起肝損傷家族史者慎用。

                            6.過敏體質及對本品成分過敏者慎用。

                            7.有妊娠計劃者慎用。

                            8.本品尚無連續用藥3個月經周期以上的人用安全性研究數據

                            【臨床試驗】

                            本品于2005年4月由國家食品藥品監督管理局批準,完成了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的設計。納入18~50歲,西醫診斷為乳腺增生癥,中醫辨證為痰瘀互結、沖任失調者。排除了合并乳腺腫瘤、其它內分泌疾病者、月經淋漓不盡>7天者,月經周期或經期過長或嚴重不規則者及妊娠期、哺乳期、絕經期婦女以及近三個月內有妊娠計劃者。Ⅱ期臨床試驗共入組235例,其中Ⅱa期臨床試驗中試驗組、對照組各60例,Ⅱb期臨床試驗中試驗組57例,對照組58例;Ⅲ期臨床試驗共入組478例,其中試驗組359例,對照組119例。

                            給藥方法:試驗組:金蓉顆粒,口服,每次1袋,一日3次,飯后溫服。對照組:乳核散結片,口服,每次4片,一日3次,飯后溫服。療程:月經干凈后第三天開始服藥,經期停用,連續用藥3個月經周期。

                            療效性研究結果顯示(見表1、表2):

                            表1. Ⅲ期臨床試驗主要療效指標消失率%(FAS)
                            分組 試驗組(n=359例) 對照組(n=119例) P值 備注
                            乳房疼痛 60.78% 39.50% (P<0.05) 備注
                            乳房觸痛 66.48% 47.86% 備注
                            表2. Ⅲ期臨床試驗中醫次癥消失率%(FAS)
                            分組 試驗組(n=359例) 對照組(n=119例) P值
                            胸悶脅脹 92.09% 77.32% (P<0.05)
                            善郁易怒 72.61% 56.19%
                            失眠多夢 75.58% 50.00%
                            神疲乏力 84.50% 70.24%
                            腰膝痠軟 80.25% 50.70%

                            安全性研究結果顯示:試驗組有3例受試者肝功能療前正常,療后輕度異常(見表3); 有19例受試者尿紅細胞療前正常,療后異常。

                            表3. 試驗組肝功能療前正常,療后輕度異常者(單位:U/L)
                            組別 項目 治療前 治療后 復查 正常值
                            試驗組 ALT 27 84 9 0-42
                            AST 26 55 34 0-38
                            試驗組 ALT 47 47 11 0-42
                            AST 28 40 9 0-38
                            ALP 92 127 69 35-104
                            試驗組 ALT 14 55 25 0-42
                            AST 17 42 20 0-38

                            【貯 藏】密封。

                            【包 裝】聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用復合膜。

                            【有 效 期】24個月。

                            【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準YBZ00042018

                            【批準文號】國藥準字Z20180002

                            【上市許可持有人】

                            企業名稱:廣州奇績醫藥科技有限公司

                            注冊地址:廣州市科學城科學大道182號創新大廈C2-207

                            郵政編碼:510663

                            電話號碼:020-32210390

                            傳真號碼:020-32210285

                            【受托生產企業】

                            企業名稱:廣州市康源藥業有限公司

                            生產地址:廣州市南沙區欖核鎮民利工業區

                            郵政編碼:511480

                            電話號碼:020-84921810

                            傳真號碼:020-84927810

                            注冊地址:廣州市南沙區欖核鎮民利工業區

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                            安徽省乳腺癌防治高峰論壇

                            中醫治未病理念在乳腺癌預防中的運用——司徒紅林

                            [1]全國名中醫林毅五十年乳腺癌臨證精要 .

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                            原文

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                            譯文

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                            譯文

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                            [15]陳靜,李渤文,孟憲波,首第武.消癖顆粒對家兔乳腺增生模型的影響[J]齊魯藥事·Qilu Pharmaceutical Af f airs 2007 Vol.26,No.7.427:427-428.

                            一、中藥注冊分類

                            中藥是指在我國中醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。

                            1.中藥創新藥。指處方未在國家藥品標準、藥品注冊標準及國家中醫藥主管部門發布的《古代經典名方目錄》中收載,具有臨床價值,且未在境外上市的中藥新處方制劑。一般包含以下情形:

                            1.1中藥復方制劑,系指由多味飲片、提取物等在中醫藥理論指導下組方而成的制劑。

                            1.2從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑。

                            1.3新藥材及其制劑,即未被國家藥品標準、藥品注冊標準以及省、自治區、直轄市藥材標準收載的藥材及其制劑,以及具有上述標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。

                            2.中藥改良型新藥。指改變已上市中藥的給藥途徑、劑型,且具有臨床應用優勢和特點,或增加功能主治等的制劑。一般包含以下情形:

                            2.1改變已上市中藥給藥途徑的制劑,即不同給藥途徑或不同吸收部位之間相互改變的制劑。

                            2.2改變已上市中藥劑型的制劑,即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。

                            2.3中藥增加功能主治。

                            2.4已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變的。

                            3.古代經典名方中藥復方制劑。古代經典名方是指符合《中華人民共和國中醫藥法》規定的,至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的古代中醫典籍所記載的方劑。古代經典名方中藥復方制劑是指來源于古代經典名方的中藥復方制劑。包含以下情形:

                            3.1按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑。

                            3.2其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑。包括未按古代經典名方目錄管理的古代經典名方中藥復方制劑和基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑。

                            4.同名同方藥。指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同,且在安全性、有效性、質量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。

                            天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。天然藥物參照中藥注冊分類。

                            其他情形,主要指境外已上市境內未上市的中藥、天然藥物制劑。

                            二、中藥注冊申報資料要求

                            本申報資料項目及要求適用于中藥創新藥、改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑以及同名同方藥。申請人需要基于不同注冊分類、不同申報階段以及中藥注冊受理審查指南的要求提供相應資料。申報資料應按照項目編號提供,對應項目無相關信息或研究資料,項目編號和名稱也應保留,可在項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。如果申請人要求減免資料,應當充分說明理由。申報資料的撰寫還應參考相關法規、技術要求及技術指導原則的相關規定。境外生產藥品提供的境外藥品管理機構證明文件及全部技術資料應當是中文翻譯文本并附原文。

                            天然藥物制劑申報資料項目按照本文件要求,技術要求按照天然藥物研究技術要求。天然藥物的用途以適應癥表述。

                            境外已上市境內未上市的中藥、天然藥物制劑參照中藥創新藥提供相關研究資料。

                            點擊查看詳情:中藥注冊分類及申報資料要求

                            歷史沿革

                            金蓉顆粒(原名消癖顆粒,下同)源自廣東省中醫院院內制劑- -“消癖口服液”,由中醫乳腺病名家、首屆全國名中醫林毅教授集長期臨床經驗研制發明。

                            該藥從80年代末起應用于臨床治療乳腺增生病,臨床應用及相關研究長達30多年,獲得滿意療效。林毅教授在不斷發掘中醫學理論和方法的基礎上,注重吸收和引進現代醫學研究成果,制定了經前疏肝活血、消滯散結以治標,經后溫腎助陽、調攝沖任以治本的治療大法,并研制出純中藥制劑“消癖系列口服液”。為便于患者長期服用及臨床推廣,林毅教授在原消癖口服液系列制劑基礎上進行組方優化,由廣州奇績醫藥科技有限公司牽頭,聯合廣州中醫藥大學第二臨床醫學院、廣州中醫藥大學第二附屬醫院、廣東省中醫院、廣東省中醫藥科學院、湖南中醫藥大學、廣東華南新藥創制中心共同研發而成“消癖顆?!保ìF更名為金蓉顆粒)。

                            該藥除了保持原系列口服液“經前疏肝,經后補腎”的“周期療法”的優點外,還具有:有效率高、療效穩定、安全性高,臨床可操作性、可重復性強等特點。

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